藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)監(jiān)督檢查常見問題

為規(guī)范“兩品一械”企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營行為，保障“兩品一械”質(zhì)量安全，促進(jìn)我省生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，近期，省藥品查驗中心推出“一線‘藥’情”專欄，匯總現(xiàn)場檢查過程中發(fā)現(xiàn)的常見問題，敬請關(guān)注！

企業(yè)在共線生產(chǎn)方面存在的常見問題：

1.未進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險評估。如多品種同區(qū)域同時生產(chǎn)時，未針對物料轉(zhuǎn)移、人員走動等因素可能引起的交叉污染進(jìn)行風(fēng)險評估；新增生產(chǎn)品種時，未對共用設(shè)備的化學(xué)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。

2.共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告內(nèi)容不全。如共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告缺少共線生產(chǎn)品種、共用生產(chǎn)設(shè)備以及品種的藥理毒理學(xué)數(shù)據(jù)等內(nèi)容；共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告中未對產(chǎn)品滅菌條件進(jìn)行分析評估。

3.共用設(shè)備清潔驗證評估不充分。如清潔驗證缺少化學(xué)活性物質(zhì)殘留的檢測，未進(jìn)行針對性評估；未能基于產(chǎn)品毒理實驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料等對活性物質(zhì)殘留限度進(jìn)行科學(xué)評估。

4.共用設(shè)備清潔驗證內(nèi)容不全。如未對送粉漏斗的清洗、消毒關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)；設(shè)備難以清潔部位未采用擦拭法進(jìn)行清潔確認(rèn)；未對新增設(shè)備的清潔效果進(jìn)行確認(rèn)。

無菌保障之培養(yǎng)基模擬灌裝方面存在的常見問題：

1.模擬操作未能真實反映實際生產(chǎn)操作過程。如：
（1）未模擬無菌分裝過程中人員抖動原料桶的操作；
（2）未模擬打開分裝機隔離門安裝原料桶的操作；
（3）未模擬分裝前后充氣步驟。

2.最差條件的選擇未經(jīng)風(fēng)險評估。如：
（1）未能模擬生產(chǎn)過程最大的進(jìn)入人數(shù)；
（2）未能模擬生產(chǎn)用器具、內(nèi)包材滅菌后最長的放置時限；
（3）模擬試驗未能涵蓋產(chǎn)品實際灌裝速度范圍；
（4）培養(yǎng)基灌裝時長未能涵蓋實際生產(chǎn)灌裝時間。

3.干預(yù)設(shè)計內(nèi)容不完整。如：
（1）未明確固有干預(yù)的頻次、類型及復(fù)雜程度；
（2）倒瓶等糾正性干預(yù)的頻次低于實際生產(chǎn)頻次。

4.未嚴(yán)格按照方案實施試驗。如：培養(yǎng)基模擬灌裝試驗生產(chǎn)記錄中，配液工序中的培養(yǎng)基配制過程未按方案要求測試培養(yǎng)基的 pH 值。

5.未參與培養(yǎng)的樣品無合理、明確的理由。如：
（1）未對剔除 68 瓶樣品說明具體原因，未評估其合理性；
（2）安瓿線培養(yǎng)基模擬灌裝試驗灌裝/灌封工序燈檢約 36 支樣品未參與培養(yǎng)，未說明原因。

6.記錄缺失或內(nèi)容不完整。如：
（1）未記錄模擬試驗中的所有干預(yù)動作；
（2）《培養(yǎng)基模擬灌裝試驗樣品觀察記錄》內(nèi)容不詳細(xì)，不能完全體現(xiàn)實際參與樣品觀察的人員、具體的觀察數(shù)量以及觀察時間段等；
（3）培養(yǎng)基促生長試驗未記錄培養(yǎng)溫度；
（4）現(xiàn)場未能提供培養(yǎng)基模擬灌裝批生產(chǎn)記錄。

7.個別人員能力不足。如：培養(yǎng)基模擬灌裝燈檢人員沒有接受微生物方面知識的培訓(xùn)。

變更控制方面存在的常見問題：

1.報告類變更未按要求在年度報告采集系統(tǒng)中登記。如：
（1）增加制劑輔料來源；
（2）企業(yè)自評估為微小變更的生產(chǎn)批量變更；
（3）凍干劑生產(chǎn)線新增加1臺同型號凍干設(shè)備。

2.備案類變更未按規(guī)定備案。如：
（1）如某原料藥批量由2.1kg/批變更為50kg/批，企業(yè)評估為中等變更，未備案；
（2）原料藥內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量檢測方法變更，屬中等變更，企業(yè)已執(zhí)行變更但未備案。

3.變更未進(jìn)行相應(yīng)的評估。如：
（1）原料藥增加起始原料供應(yīng)商，企業(yè)未依據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行相應(yīng)的研究及評估；
（2）某片劑一致性評價工藝中中間體片重差異為±5%，現(xiàn)行工藝規(guī)程規(guī)定中間體片重差異控制在±4%，企業(yè)未按相關(guān)規(guī)定進(jìn)行變更評估。

4.現(xiàn)場未能提供相應(yīng)的變更記錄或變更記錄不全。如：
（1）某片劑新增90萬片的生產(chǎn)批量，企業(yè)開展了工藝驗證，但未能提供內(nèi)部變更記錄；
（2）已執(zhí)行的原料藥批量變更（由5kg/批變更為180kg/批），變更登記臺賬未記錄相應(yīng)變更。

5.未按《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的要求修訂相關(guān)變更管理程序文件。如某企業(yè)《變更控制操作規(guī)程》變更分類未修訂,仍為Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類等相應(yīng)內(nèi)容描述。

在異常情況處理方面發(fā)現(xiàn)的常見問題：

1.生產(chǎn)過程發(fā)現(xiàn)偏差，未及時啟動偏差調(diào)查。如：
（1）某品種灌裝工序的物料平衡率低于企業(yè)規(guī)定范圍，未進(jìn)行調(diào)查說明；
（2）某流浸膏提取過程分兩罐提取，在相同條件下，兩罐的收液量相差580L，企業(yè)未針對該異常情況啟動偏差調(diào)查。

2.偏差調(diào)查評估不充分。如：
（1）某產(chǎn)品含量測定結(jié)果不符合規(guī)定，經(jīng)調(diào)查，增加混合時間后再次按照驗證點取樣檢測，結(jié)果均符合規(guī)定后放行，未充分評估增加混合時間對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；
（2）某設(shè)備清潔驗證時，樣品的液相色譜圖出現(xiàn)兩個雜質(zhì)峰及一個主成分峰，經(jīng)調(diào)查后僅認(rèn)為該偏差為供試品溶液受到污染，重新取樣檢測，未評估清潔方法的有效性。

3.OOS/OOT調(diào)查不完整、不充分。如：
（1）某產(chǎn)品含量均勻度測定有3份樣品結(jié)果超標(biāo)（1份結(jié)果偏高、2份結(jié)果偏低），實驗室調(diào)查不充分,僅調(diào)查1份結(jié)果偏高的樣品，未調(diào)查?2 份含量偏低結(jié)果的樣品；
（2）產(chǎn)品含量測定結(jié)果超標(biāo)，OOS調(diào)查結(jié)果為未發(fā)現(xiàn)明確的實驗室原因，未按要求開展下一步的調(diào)查，就按復(fù)測結(jié)果放行；
（3）某退貨產(chǎn)品的澄清度檢查不符合規(guī)定，企業(yè)未對該批留樣產(chǎn)品及相鄰批次的產(chǎn)品進(jìn)行澄清度檢測及評估。

4.檢驗結(jié)果超標(biāo)或超趨勢，未啟動OOS/OOT調(diào)查。如：
（1）某產(chǎn)品總混顆粒按照驗證點（12 個點）取樣檢測含量，有 4 個點超出內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)以 12個點平均值計算結(jié)果符合規(guī)定后放行，未啟動偏差調(diào)查；
（2）同一對照品溶液，同系統(tǒng)條件下不同時間進(jìn)樣時，存在峰面積差異較大情形，企業(yè)未按規(guī)定啟動OOT調(diào)查。

藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)許可檢查常見問題

為規(guī)范“兩品一械”企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營行為，保障“兩品一械”質(zhì)量安全，促進(jìn)我省生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，近期，省藥品查驗中心推出“一線‘藥’情”專欄，匯總現(xiàn)場檢查過程中發(fā)現(xiàn)的常見問題，敬請關(guān)注！

質(zhì)量管理方面存在的常見問題：

1.未進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估。如過濾吸附性驗證未對過濾排液量進(jìn)行評估；復(fù)檢物料直接使用原廠家報告書標(biāo)識的含量計算投料，未進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估；多品種同區(qū)域同時生產(chǎn)時，未針對物料轉(zhuǎn)移、人員走動等因素可能引起的交叉污染進(jìn)行風(fēng)險評估。

2.風(fēng)險評估報告不完整。如共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告中未對產(chǎn)品滅菌條件進(jìn)行評估分析；產(chǎn)品的質(zhì)量評估報告缺少風(fēng)險識別、評估、控制等內(nèi)容。

3.滅菌產(chǎn)品取樣不具有代表性。如每批次產(chǎn)品分?jǐn)?shù)柜滅菌后未分柜取樣檢驗，未對檢驗樣品的取樣代表性進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估。

機構(gòu)與人員方面存在的常見問題：

1.人員培訓(xùn)不到位。如：
（1）未對人員進(jìn)行生產(chǎn)質(zhì)量體系文件培訓(xùn)；
（2）未對培養(yǎng)基模擬灌裝燈檢人員進(jìn)行相應(yīng)微生物知識的培訓(xùn)；
（3）恢復(fù)生產(chǎn)相關(guān)培訓(xùn)僅4人參加，實際參與恢復(fù)生產(chǎn)的相關(guān)人員多于4人；
（4）企業(yè)對近期發(fā)布的相關(guān)法規(guī)培訓(xùn)不及時；
（5）操作人員未及時填寫純化水運行記錄。

2.質(zhì)量管理人員資質(zhì)不符合要求。如生產(chǎn)中藥制劑的質(zhì)量人員非中藥學(xué)相關(guān)專業(yè)，且未對其進(jìn)行相關(guān)中藥學(xué)知識培訓(xùn)。

3.人員配備數(shù)量不足和未明確崗位職責(zé)。如：
（1）生產(chǎn)企業(yè)未配備足夠生產(chǎn)操作、維修人員；
（2）未提供藥物警戒專員崗位職責(zé)。

廠房與設(shè)施方面存在的常見問題：

1.廠房維護(hù)不到位。如：
（1）廠房天花板漏水、地板脫皮、房門變形、回風(fēng)口銹跡松動；
（2）墻壁與房間天花板連接圓弧處有裂痕等情況。

2.部分廠房設(shè)施設(shè)備不全。如：
（1）產(chǎn)塵間、不同級別潔凈區(qū)無壓差指示裝置；
（2）稱量過篩間、粉篩間無有效的除塵措施。

3.部分潔凈區(qū)生產(chǎn)及倉儲區(qū)貯存條件不符合要求。如：
（1）稱量間、配液間濕度不在規(guī)定的45-65%范圍內(nèi)；
（2）倉儲區(qū)陰涼庫不符合陰涼的要求。

4.外來人員進(jìn)入制劑車間潔凈區(qū)，企業(yè)未及時進(jìn)行登記。

5.部分生產(chǎn)區(qū)域防蚊蟲措施不到位。

設(shè)備方面存在的常見問題：

1.檢查現(xiàn)場未提供設(shè)備使用記錄和模具收發(fā)記錄。如：
（1）電子計量秤、冷凍干燥機、電導(dǎo)率儀等無設(shè)備使用日志；
（2）生產(chǎn)用模具無收發(fā)記錄。

2.部分與藥品直接接觸的設(shè)備表面不平整光潔或有銹跡。如：
（1）振動篩密封橡膠圈連接處使用膠帶黏貼固定；
（2）設(shè)備內(nèi)側(cè)焊縫凹凸不平整，頂端存在凹槽；
（3）不銹鋼反應(yīng)罐內(nèi)的攪拌槳螺絲有銹蝕。

3.校準(zhǔn)的量程范圍未涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。如：
（1）電子臺秤的日常校準(zhǔn)未涵蓋實際稱量范圍；
（2）粘度儀的溫度計精度不能滿足檢驗要求；
（3）電熱恒溫培養(yǎng)箱的校準(zhǔn)范圍未涵蓋實際使用點。

4.部分設(shè)備未按規(guī)定維護(hù)或維修。如：
（1）未對偏心混合機、全自動硬膠囊填充機、提取罐等進(jìn)行維護(hù)；
（2）空調(diào)機組過濾器的壓差低于初始壓差，未及時維護(hù)；
（3）色水罐的玻璃管式液位計破損，未及時維修。

5.部分設(shè)備、管道無標(biāo)識。如：
（1）壓縮空氣管道和純化水管道無標(biāo)識；
（2）純化水站的鹽水箱與pH 藥箱的內(nèi)容物無標(biāo)識；
（3）多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器及呼吸過濾器無更換介質(zhì)時間等標(biāo)識。

物料與產(chǎn)品方面存在的常見問題：

1.物料管理不到位。如：
（1）物賬不符，驗收記錄75 件物料，而現(xiàn)場實物為 65 件；
（2）過效期物料已出具拒絕使用通知，但后續(xù)未經(jīng)審批發(fā)放給研發(fā)部門使用。

2.物料貯存溫濕度未受控制。如：
（1）未確認(rèn)中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品儲存的溫濕度條件；
（2）物料規(guī)定儲存條件為陰涼處保存，而實際保存在常溫條件下。

3.未按規(guī)定復(fù)驗物料。如企業(yè)未按固體試劑復(fù)驗期管理要求進(jìn)行復(fù)驗。

4.物料無明確標(biāo)識。如：
（1）已脫外包的物料無物料標(biāo)簽；
（2）配制中間產(chǎn)品藥液的燒杯無明顯標(biāo)識，未標(biāo)識內(nèi)容物。

來源：海南省藥監(jiān)局